Píše se rok 2029 a svět, který kdysi oslavoval augmentace, se nyní obrátil proti nim. Z augmentovaných lidí se stali vyděděnci, nuceni žít na okraji společnosti, odděleni od těch, kteří je kdysi obdivovali. Adam Jensen, známý z předchozích událostí, se ocitá ve světě, který opovrhuje jeho druhem, přesto však musí pokračovat ve své práci. Vyzbrojen novým arzenálem smrtících zbraní a pokročilých augmentací, je postaven před těžké volby – musí najít správné spojence a odhalit rozsáhlé celosvětové spiknutí, které ohrožuje budoucnost lidstva.
Deus Ex: Mankind Divided přímo navazuje na dramatické události z Human Revolution, kdy při tzv. Aug incidentu došlo k tragédii, která otřásla celým světem. Miliony mechanicky augmentovaných lidí byly zbaveny kontroly nad svými myslí a těly, což vedlo k masivním ztrátám na životech nevinných lidí.
Nyní, v roce 2029, se éra augmentací nachází v troskách. Z kdysi hrdých augmentovaných lidí jsou nyní vyvrhelové, žijící v izolaci. Kriminalita a teroristické útoky jsou jen špičkou ledovce, za nimiž se skrývá temné spiknutí, jehož cílem je ovládnout budoucnost lidstva. Adam Jensen se přidává k Interpolu a tajné zásahové jednotce Task Force 29, s úkolem potírat augmentované teroristy a odhalit pravdu, která by mohla změnit osud světa.