V Resident Evil 4 se setkáte s Leonem S. Kennedym, bývalým nováčkem policejního oddělení v Raccoon City, který se objevil už ve druhém díle této série. Od událostí, které vedly k zániku Raccoon City, uplynulo šest let a Leon nyní pracuje jako speciální agent na tajné misi – má za úkol zachránit unesenou dceru amerického prezidenta. Cesta za jejím osvobozením vede do odlehlé vesnice v Evropě, kde na Leona čekají nové typy nepřátel, včetně obyvatel vesnice pod vlivem kultu Los Illuminados.
Herní prostředí a nepřátelé jsou ve hře zobrazeni s nevídaným detailem díky kompletní vizuální renovaci. Resident Evil 4 si můžete užít v HD rozlišení s plynulými 60 snímky za sekundu, což je doprovázeno širokoúhlou optimalizací a vylepšenými texturami. Nový systém zásahových zón a pokročilá umělá inteligence nepřátel přináší vyšší úroveň strategie a interakce.
Kromě hlavního příběhu nabízí Ultimate HD Edition také rozšířený obsah, včetně epilogu Separate Ways s Adou Wong, který obsahuje pět nových misí. Hráči mají k dispozici nové zbraně a odemknuté kostýmy, a mohou využívat plnou podporu pro ovladače a další funkce Steam, jako jsou achievementy a obchodní karty.