Civilization VI přináší inovativní způsoby, jak vést svou civilizaci k vítězství. Města se fyzicky rozšiřují po mapě, výzkum v technologiích a kultuře odemyká nové možnosti a soupeřící vůdci se chovají podle svých historických charakteristik. Cílem je dosáhnout jednoho z pěti typů vítězství – záleží jen na vaší strategii.
Správa měst a infrastruktury byla přepracována – každý distrikt, div nebo vylepšení je postaveno na vlastní hexové dlaždici, což vám umožňuje města přizpůsobovat podle vašich potřeb. Od obchodních center až po vesmírné přístavy, každý distrikt nabízí jedinečné výhody, které lze strategicky kombinovat, abyste překonali své soupeře.
Hra také podporuje aktivní průzkum a vývoj. Používáním jednotek můžete zrychlit výzkum, objevovat nové kultury a přizpůsobit se okolnímu prostředí. Vedle technologického stromu hra nabízí strom občanských principů, který vám umožní odemknout nové vlády a kulturní politiky, jež mohou zcela změnit vaši strategii.
Diplomacie a špionáž se mění s postupem hry. Od prvotních konfliktů až po složitá spojenectví a vyjednávání pozdějších fází hry je na vás, abyste ovlivňovali městské státy a získávali jejich výhody. A pokud to situace vyžaduje, špioni vám pomohou odhalit tajemství rivalů, krást cenné zdroje nebo dokonce svrhnout nepřátelské vlády.